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Lucas est un adolescent réservé, lucide qui vit avec sa mère, Karen, qui a du élever son fils seule, lorsque le père de ce dernier, Dan, les a abandonné. De son côté, Nathan, le demi-frère de Lucas, un élève méprisant mais excellent joueur de basket au lycée de Tree Hill, habite depuis toujours avec son père Dan, et sa mère Deborah.
Au fil de saisons, les rivalités qui séparaient Lucas et Nathan vont s'estomper pour laisser place à une amitié inattendue. Le coeur de Lucas deviendra faible, tant au niveau médical que sur le plan sentimental. Sa meilleure amie, Haley, se mariera avec Nathan, pendant que Peyton, l'amie sur qui Lucas et les autres peuvent compter, verra sa vie plus mouvementée que jamais. Quant à Brooke, la pom-pom girl, elle succombera au charme de Lucas.
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One Tree Hill reflète la vie de millions de jeunes adolescents, et la clé du succès est certainement là : les sujets tels que l'amour, la famille, l'amitié, la trahison...etc. sont abordés et font la force de la série. En effet, de nombreux jeunes peuvent s'identifier au personnage interprété par Chad Michael Murray, Lucas, ou encore à Peyton, incarnée par la belle Hilarie Burton, qui se retrouve souvent confrontée à ses sentiments et n'ose pas les avouer.
Entre amour et infidélité, méfaits et discordes, Lucas, Haley, Brooke et les autres ados de Tree Hill s'efforçent de cacher des secrets, le plus terrible étant celui de Mouth (Lee Norris) , seul témoin du meurtre de Keith, commis par son frère Dan. Les évènements surgissant tout au long des épisodes sont captivants : morts tragiques, séparations douloureuses et angoisses donnent à la série une certaine allure.